1571. május 25-én Rómában a pápa, Spanyolország, Velence, Genova, Toscana, Savoya, Urbino, Parma és a Máltai Lovagrend kihirdette a Szent Liga megalakulását, melynek célja Ciprus, a Szentföld és Észak-Afrika visszafoglalása volt a törököktől. A Liga megállapodott egy 200 gályából, 100 hadihajóból, 50 000 gyalogosból és 4500 könnyűlovasból álló haderő fölállításában, és behajózásában.
Az 1571. szeptember elején a spanyol király 24 éves féltestvérének vezetésével Messinában gyülekező flotta szeptember 26-án érte el Korfut. Itt a szövetségesek értesültek az ellenséges flotta helyzetéről, mely a nyár végén végigfosztogatta Krétát és Velence adriai birtokait, és visszatért Lepanto kikötőjébe. Ekkortájt esett el az utolsó ciprusi város, Famagusta, melynek kormányzóját elevenen nyúzták meg, a főtiszteket lefejezték, a katonákat pedig eladták rabszolgának. Az embertelen bánásmód híre szokatlan egységbe kovácsolta a Liga széthúzó katonáit.
A török flotta jelentős tüzérségi hátrányban volt a kereszténnyel szemben, néhány katona és tiszt már téli szállásra ment, a főparancsnok, Ali pasa pedig nem értett jól a tengeri hadviseléshez. Ezt elsősorban az a döntése mutatja, hogy október 7-én ő adta ki a török flottának a parancsot a támadásra.
Mindkét flotta négy fő részre tagolódott. Centrumra, balszárnyra, jobbszárnyra és tartalékra. A török flotta jobbszárnyának parancsnoka Csuluk Mehmed volt, aki 55 gályájával állt szemben a keresztény balszárnnyal, amit Barbarigo irányított, aki 52 gályával rendelkezett. Az oszmánok jobbszárnyán Uludzs Ali, a csata utáni török flottaparancsnok foglalt helyet 58 gályával, vele szemben a keresztény jobbszárnyat Doria vezényelte 56 gályával. A centrumot a flották főparancsnokai vezették. Ali pasa, hogy leküzdje a nyomasztó keresztény tüzérségi fölényt, egyesítette tartalékát az első vonallal, alig 5 gályát hagyva magának támogatásul, viszont 87 gályájával komoly számbeli fölénye volt a keresztények centrumával szemben.
Don Juan de Austria bölcsen egy 35 gályából álló tartalékot hagyott magának, mely a törökök támadása után oda megy, ahol szükség van rá, míg neki 64 gályája volt. A keresztény flotta előtt foglalt helyet a 6 galeassz, amik egyenként 60-70 ágyúval rendelkező komoly tűztámogatást nyújtó hajók voltak. A keresztény balszárnyat Csuluk Mehmed a part mentén támadva ügyes manőverezéssel megverte, azonban a Bazán vezette keresztény tartalék sikeresen visszaverte támadását, nagyrészt megsemmisítve a török jobbszárnyat.
A centrumban a törökök átvágtak a galeasszok ágyútüzén, és a két zászlóshajó, a török Szultána és a spanyol El Real összecsapott egymással. Ali pasa elesett a két fővezér csatájában. A parancsnok halála teljesen összezavarta a török sereget. Ezután a török hajók fele megpróbált visszafordulni és elmenekülni, megzavarva a továbbra is harcban álló többi egységet. A vége mészárlás lett, a török centrum is a jobbszárny sorsára jutott. A török balszárny Uludzs Ali vezetésével kezdeti sikereket ért el Doriával szemben, azonban a többi rész összeomlása után Uludzs Ali sem látott esélyt a győzelemre, és megmaradt hajóival elmenekült.
